幹細胞治療的免疫反應

2022/10/31 22,611

撰文/陳世棟醫師;整理/編輯部

大家都知道幹細胞有免疫調節的能力,但是具體的狀況是什麼,還有沒有其他的一些免疫反應,也是我們想了解的,這次就與大家來探討這個議題。


今天跟大家分享一篇發表於2009年的《stem cells》雜誌上的內容,題目是「Direct imaging of immune rejection and memory induction by allogeneic mesenchymal stromal cell;由同種異體的骨髓間充質基質細胞引起的免疫排斥和免疫記憶」。首先,我把該篇文章的幾個總結摘要列出───小鼠骨髓間質幹細胞(MSC)在抑制免疫反應的同時,能被免疫系統所清除,再同時引發免疫記憶,從而加速後續輸入骨髓間質幹細胞(MSC)的清除速度;生物學遺傳背景相差越遠,則清除速度越快;因此證明了骨髓間質幹細胞(MSC)不是通過分化來發揮治療作用。

 

接下來我將此篇文章的大致內容與大家分享

一、選擇的實驗標的是骨髓間質幹細胞(MSC)和纖維母細胞(fibroblast),對於標記物的認定我們可以忽略。

二、有關骨髓間質幹細胞(MSC)的免疫抑制研究

▲ 體外細胞實驗

分別利用特異性抗原刺激CD4+T細胞和CD8+T細胞增殖。在MSC和T細胞的比例為1:4時,MSC抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞增殖的抑制率分別為87%和76%。當提高MSC的數量到1:2時,MSC抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞增殖的抑制率超過90%。而成纖維母細胞無法有效地抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞的增殖。

 

▲ 骨髓移植實驗

骨髓移植後,如果去除供體的T細胞,那麼移植後的存活時間延長。在存在供體T細胞的情况下,出現明顯的骨髓移植排斥反應。MSC治療可以抑制排斥反應,延長移植小鼠的生存時間,但是纖維母細胞無法做到這點。因此,進一步證明了纖維母細胞不具有免疫抑制能力。

 

三、MSC進入體內後的免疫原性實驗

▲ 異體MSC腹腔注射後的存活時間

在免疫系統健全的小鼠體內,MSC在腹腔存在的時間明顯縮短,而纖維母細胞的存在時間更短,只有10來天。但是,在免疫缺陷的小鼠體內,MSC和纖維母細胞的存在時間明顯延長,可以超過120天。從螢光強度來看,MSC存在的數量超過相同時間點的纖維母細胞。

 

這個免疫抑制實驗闡述了3點:即骨髓MSC的抑制T細胞激活增殖的效率呈劑量依賴性;MSC的免疫抑制作用沒有種屬限制性和沒有MHC限制性;這兩個骨髓MSC劑量(2*106/每隻和4*106/每隻)對於本實驗用的小鼠沒有療效上的差異。此外,如果提高或者降低MSC的劑量,是否對療效產生足夠的影響?

 

▲ MSC靜脈注射後的存活時間

MSC靜脈注射後,在體內的MSC信號在第20天開始減少。異體MSC的信號在第40天時完全消除,異體纖維母細胞在第15天時完全被清除。相比之下,這兩種細胞類型在同基因受體中存活均超過40天。

 

▲ 成纖維母細胞和MSC誘導免疫記憶

裸鼠接受2次的異體細胞注射,相隔30天。第1次注射纖維母細胞的信號只能存在14天,而第二次的異體纖維母細胞在第二天即被排次清除。有意思的是,即使第1次注射的是MSC,亦能誘導免疫細胞對纖維母細胞的記憶,從而加速第2次注射的纖維母細胞的清除。(這個實驗現象與MSC誘導免疫抑制的現象剛好相反)。另外轉基因小鼠接受2次的分別來源於不同小鼠的骨髓MSC注射,在第一次注射MSC的55天候,在小鼠脾臟中流式分選CD4+T細胞和CD8+T細胞,流逝檢測記憶性T細胞表面標記物。在接受不同的小鼠骨髓MSC注射後,轉基因小鼠脾臟中記憶性CD4+T細胞增加的程度不同,有的是41%,有的只有增加到7%。同樣在CD8+T細胞也有相同的現象,有的增加到26.5%,同樣在CD8+T細胞也有相的現象,有的增加到26.5%,有的只增加到0.6%。(這個實驗現象提示不同品系小鼠的骨髓MSC引起免疫記憶的程度不同)。

 

這個骨髓MSC的體內檢測實驗闡述了3點:MSC進入體內後被免疫系統所清除,免疫系統功能越健全,MSC在體內的清除速率就越快;局部注射MSC能延長MSC在體內的存在時間,而靜脈注射MSC更容易被機體免疫系統所清除;遺傳背景差異越大的MSC,越能引起免疫記憶,從而加速後續進入體內的MSC的清除。

 

結論

這雖然是2009年發的文章,但是對於之後研究幹細胞治療的我們有很大的啟發,除了原有的結論外,我個人有也些想法,骨髓MSC做為一個幹細胞治療的來源,我們必須要考慮的是,做為一個血液多功母幹細胞,其組織標記性肯定是很強的,因此相對於臍帶間充質幹細胞這種更原始的的間充質幹細胞來說,在體內的存續時間定會有不同,這也會造成不同的幹細胞的維持時間和效果會有不同的。大健康是未來不可避免的趨勢,也是最好的賽道,對於我這個抗衰領域中的小白,還是有很多要學習的,有什麼不得當的想法,請各位先進大拿們多多指教。

 

 

陳世棟 醫師

從事醫療工作多年,是義大利DEKA公司激光溶脂國際訓練講師及以色列ALMA(深藍)國際訓練講師,為中國整形美容外科學全書《微創美容外科學》編者之一,也是台灣美容醫學醫學會理事及美容外科教育長,長期從事醫學美容臨床及教學工作。本身有外科、內科及醫學工程專業背景,專研於先進的醫美技術開發,在激光溶脂、自體脂肪移植、幹細胞治療、端粒酶抗衰老治療及複合式無痕微整形等都有非常精湛的研究。