撰文／陳人輔博士　整理／編輯部　版面設計／P

什麼是外泌體？它有何功用？

人體細胞每天都在製造許多訊號釋出胞外，以將調節指令傳遞給其他的目標細胞，除了一般熟知的荷爾蒙、細胞激素、生長因子等蛋白質，細胞也會分泌多種「胞外囊泡」（extracellular vesicles, EVs），提供更多訊息分子的運送，這些胞外囊泡包含了直徑約100-1000nm的微泡（microvesicles），以及體積更小、只有30-150nm的外泌體（exosomes），它們可將上述多種生長因子、細胞激素、脂質、甚至是mRNA、微小RNA（miRNA）包覆其中，並能透過胞吐與胞吞作用通過細胞膜，進到細胞內啟動訊息開關來調控各種細胞反應，是運輸特定訊息片段的超級幫手；而每種細胞所分泌的胞外囊泡內容物皆有所差異，視該細胞的特性與當下的微環境條件而定，例：癌細胞外泌體可幫助癌細胞轉移侵襲更多位置，但間質幹細胞外泌體則可有效調控病灶處的免疫作用與細胞再生。

幹細胞是一種可進行增殖、自我更新與分化的原始細胞，其進行的不對稱有絲分裂可進一步走向各種體細胞的成熟，最終架構成完整個體，因幹細胞能不斷增生並分化成所需細胞，以汰換填補舊有老化甚至已死亡的細胞，遂開啟了「再生醫學」的紀元。幹細胞依據幹原性（potency）和分化路徑，可進一步區分為胚胎幹細胞、造血幹細胞和間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs），不同於造血幹細胞只可分化為免疫細胞，MSCs分化的細胞種類涵蓋全身，從毛囊到內臟器官皆為其所衍生，不僅如此，不同種類的MSCs跨胚層分化能力亦佳、在人體分佈的位置也較容易做檢體採取，如：脂肪組織、牙齦組織，因此近年來受到相當矚目，許多研究著重於各種MSCs於疾病的應用，以及它們進行修復再生的機制，而採用MSCs療法的各式臨床試驗也正蓬勃發展中，在當今再生醫學領域上有越來越重要的地位。

雖說MSCs本身可分化填補所缺損的細胞，但MSCs實則透過旁泌作用來發揮其修復調節效用，舉凡抗發炎、抗凋亡、細胞修復等皆與MSCs所釋放的生長因子、細胞激素或胞外囊泡調控周圍免疫反應和細胞存活訊號有關，甚至可刺激原位MSCs進行分化；證據顯示，若單獨給予MSCs所分泌的生長因子或外泌體，可有效修復細胞損傷，但若將去除旁泌物質的MSCs植入該損傷細胞群則無此修復效果。事實上已有研究指出，由於細胞體積的關係，經體循環植入體內的MSCs不一定可真正抵達病灶處，必須倚賴分泌的分子訊號繼續放大作用，尤其是位於大腦緻密的血腦障壁，僅有小分子可通過，因此MSCs需透過分泌外泌體這樣的細小囊泡才能將所需的生長因子與調控各種存活訊號的mRNA送入大腦神經元，以確保蛋白質和核酸在細胞聯絡過程中不會發生降解，且同時能具備提供細胞適當而足夠的訊息組，方能活化後續的調控路徑。

MSCs外泌體尤以免疫調控的功能最為顯著，在自體免疫疾病、腦神經病變、第一型糖尿病、癌症等以免役失衡掛帥的疾病上，外泌體作為運輸抗發炎訊號的載體，更可利用基因編輯的方式，將特定的編輯片段置入外泌體一同送入目標細胞，使治療效果加倍。由此可見，MSCs外泌體在幹細胞治療上具有許多便利性與應用潛力，是該領域近期的研究重點。

幹細胞與外泌體如何成為抗癌新工具？過程如何進行？

MSCs外泌體本身被證實具有許多抗癌功用，骨髓MSCs外泌體中所包覆的miR23b可促進乳腺癌細胞的休眠，抑制癌症繼續惡化；MSCs外泌體攜帶的mRNA片段可干擾癌細胞Wnt和NF-κB路徑，使癌細胞的轉移侵襲能力降低，並誘導癌細胞發生凋亡；以抗癌藥物處理過的MSCs所分泌的外泌體，其抑制癌細胞的能力與直接給抗癌藥相比，使用的藥物濃度可相差千倍，一則顯示MSCs外泌體的抗癌效率，二則可減少直接給高濃度藥劑所帶來的副作用風險；癌細胞的耐藥性一直是癌症治療上的障礙，許多研究發現，MSCs外泌體能透過調節ERK訊號，促進卵巢或胃癌細胞分泌IL-6和IL-8，調節該處對化療藥的耐受性，提升化療藥的治療效率。

在癌症醫學上，已知可給予標靶藥物作為毒殺癌細胞的工具，但標靶藥物如何更精準送入罹癌區域，以求最大的投藥效益，則可透過MSCs外泌體協助。利用MSCs進行轉染（transfection），使MSCs製造出攜帶癌症標靶點的siRNA或shRNA之外泌體，MSCs優秀的趨向能力（homing）則會將這些外泌體帶往癌細胞附近，源源不絕的釋放出含有標靶片段的小分子，令癌細胞生長受到抑制，並可透過外泌體內其他的生長因子進行組織修復，使標靶治療與再生作用合而為一。

MSCs外泌體的未來發展

MSCs外泌體不同於其他微載體僅有運送分子的功能，它除了是由細胞所分泌的天然載體，無抗原性、利於細胞吸收外，更兼備MSCs強大的免疫調節和分化再生生長因子，若配合現今新興的基因治療手法，受到改良的MSCs將會成為更適用於人體的轉染載體，且能大量製造抗癌標靶製劑，輔助甚至取代現有的化學標靶藥劑，使抗癌治療更加安全、降低藥物所帶來的不適，並可加速受侵襲的器官修復功能。

目前針對不同種類的MSCs外泌體所富含的訊息片段組合，各界仍在如火如荼展開分析，如何引導MSCs分泌出適合的外泌體內容，則是科研界亟欲標準量化的課題，一旦能找到最佳組合，外泌體學將會是下一個幹細胞治療的新篇章。

陳人輔 博士

現任世勛國際生醫股份有限公司創辦人暨科研總監｜英國諾丁漢大學生物醫學博士｜國立陽明大學口腔生物所碩士｜致力於成人及胚胎幹細胞、再生醫學、幹細胞生長因子、美容再生醫學等相關領域進行研究與實際應用，曾於香港擔任亞太幹細胞研發副總及科技新報科學顧問